In einer abgelegenen Wuestenregion erwecken die Vampirfuersten den Urvater ihrer Spezies zu neuem Leben: das grausige Monster Dracula. Der furchterregende Vampir traegt jetzt den Namen Drake (Dominic Purcell), und er hat inzwischen sein Immunsystem in den Griff bekommen - jetzt ertraegt er auch das Tageslicht. Was die Sache fuer Blade nicht leichter macht: Die Vampirfuersten lancieren eine Verleumdungskampagne, stellen ihn als moerderische Bestie dar und hetzen ihm das FBI auf den Hals. Nachdem Blade und sein Mentor Whistler (Kris Kristofferson) ein explosives Showdown mit dem Team des FBI-Agenten Cumberland (James Remar) knapp ueberstanden haben, ist dem Daywalker klar, dass er Hilfe braucht. Eher widerwillig verbuendet er sich mit den Nightstalkers, einer Gruppe menschlicher Vampirjaeger, angefuehrt von Whistlers schoener Tochter Abigail (Jessica Biel) und dem Sprueche klopfenden Hannibal King (Ryan Reynolds). Waehrend Sommerfield (Natasha Lyonne), die blinde Wissenschaftlerin des Teams, nach einer endgueltigen Loesung des Vampirproblems forscht, kaempfen die Nightstalkers unerbittlich gegen Draculas Untote unter der Fuehrung der maechtigen Vampirin Danica Talos (Parker Posey) und ihrer langzaehnigen Schergen Asher (Callum Keith Rennie) und Grimwood (Profi-Wrestler Triple H). Doch schliesslich muss Blade hoechstpersoenlich dem gewaltigsten Vampir aller Zeiten gegenuebertreten, denn diesmal steht nicht nur sein eigenes Schicksal auf dem Spiel, sondern das der gesamten Menschheit.
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